1521年（正德十六年）三月，武宗朱厚照卒。四月，朱厚熜即位，是為明世宗，即嘉靖皇帝。七月，張璁上書稱嘉靖繼統不繼嗣。十月，尊嘉靖生父生母為興獻帝后，祖母為皇太后，興獻王妃進宮。
1523年（嘉靖二年）四月，開始尊崇道教。
1527年（嘉靖六年）十月，張璁入閣。
1535年（嘉靖十四年）四月，張璁退休。
1536年（嘉靖十五年）閏十二月，夏言入閣。
1538年（嘉靖十七年）九月，上太宗廟號成祖，獻皇帝廟號睿宗。
1539年（嘉靖十八年）三月，南巡承天府。
1541年（嘉靖二十年）九月，郭勳下獄死。
1542年（嘉靖二十一年）七月，夏言罷官。八月，嚴嵩入閣。十月，壬寅宮變。
1545年（嘉靖二十四年）九月，夏言復入閣。
1548年（嘉靖二十七年）十月，夏言被殺。
1552年（嘉靖三十一年）三月，徐階入閣。
1553年（嘉靖三十二年）七月，徐階晉柱國，任次輔。
1562年（嘉靖四十一年）三月，萬壽宮落成。五月，嚴嵩罷官，嚴世蕃發配雷州充軍。
1564年（嘉靖四十三年）十一月，嚴世蕃被人告發，以「通倭謀反」的罪名逮捕下獄。
1565年（嘉靖四十四年）三月，殺嚴世蕃。十月，海瑞上疏。
1566年（嘉靖四十五年）二月，海瑞下獄。三月，高拱入閣。四月，嚴嵩卒。十二月，帝崩，享年六十，諡肅皇帝，廟號世宗。子朱載垕繼位，是為隆慶皇帝。
1567年（隆慶元年）二月，張居正入閣。五月，高拱罷。十一月，海瑞任南京通政使司右通政。
1568年（隆慶二年）三月，立太子。七月，徐階致仕。
1569年（隆慶三年）六月，海瑞以右僉都御史總理糧儲提督軍務兼巡撫應天十府。十二月，高拱復入閣。
1570年（隆慶四年）四月，海瑞離任回家。
1572年（隆慶六年）五月二十六日，帝崩，享年三十六歲，諡莊皇帝，廟號穆宗。六月十日，子朱翊鈞繼位，是為萬曆皇帝，時年十歲。六月十六日，高拱罷。
1575年（萬曆三年）八月，張四維入閣。
1577年（萬曆五年）九月，張居正奪情。
1578年（萬曆六年）三月，張居正葬父，申時行入閣。六月，張居正還朝。
1582年（萬曆十年）六月，張居正卒。八月，皇長子朱常洛出生。十二月，馮保敗落，被抄家。
1583年（萬曆十一年）三月，追奪張居正官階。四月，張四維丁憂，申時行為首輔。五月，努爾哈赤起兵。