西元前211年，兩件事情的發生讓當時時為國相的李斯心驚膽戰。一為隕石事件。在帝國東郡掉下一塊大隕石，上刻「始皇帝死而地分」等字眼。當然這塊隕石李斯沒有親見，不知真假。只是作為政治流言，這樣的訊息流傳就是凶兆，不可等閒視之；二是百官雲集相府事件。關於此事，《史記·李斯列傳》這樣記載「斯長男由為三川守，諸男皆尚秦公主，女悉嫁秦諸公子。三川守李由告歸咸陽，李斯置酒於家，百官長皆前為壽，門廷車騎以千數。」什麼意思呢？意思是說——李斯的長子李由擔任三川郡守，兒子們娶的是秦國的公主，女兒們嫁的都是秦國的皇族子弟。三川郡守李由請假回咸陽時，李斯在家中設下酒宴，文武百官都前去給李斯敬酒祝賀。門前的車馬數以千計。
李斯害怕了。因為他想到了老師荀子教給他的一個詞：物禁大盛。這其實是盛極而衰的意思。李斯感慨自己「乃上蔡布衣，閭巷之黔首，上不知其駑下，遂擢至此。當今人臣之位無居臣上者，可謂富貴極矣。物極則衰，吾未知所稅駕也！」（《史記·李斯列傳》）「當今人臣之位無居臣上者」實在是自惕之語，李斯也很有居安思危的意識，只是前途叵測，他擔心自己不知道歸宿在何方（稅駕猶解駕，即休息或歸宿的意思）！
在這個意義上看發生在一年後的李斯在趙高挾迫下擁立胡亥上位的事件，便是相當的意味深長。李斯沒有遭遇扶蘇、蒙恬的反攻倒算，卻遭遇了趙高的步步緊逼。事實上這樣的結局他也曾經設想過，同盟軍一夜間易為敵手的事在歷史上也是屢見不鮮，但李斯以為，他還是有反制之道的。趙高者，中車府令也，職務相當於皇帝的侍從車馬班長，在帝國的官職品秩中，只能算是中級官吏，歸屬太僕（相當於交通部長）管轄，官秩六百石，實在是不多。雖然趙高擁立有功，再給他找一個優點，書法寫得也不錯，是帝國除李斯外無出其右的人物，但那又怎樣呢？李斯不相信這個人會對自己構成威脅。即便新皇帝想讓趙高上位，起碼得給自己一個下來的理由吧。李斯思前想後，實在找不出這樣的理由。
但李斯想不到，趙高實在強悍，因為他具備兩點李斯沒有的。一是策劃事件的能力。所謂無中生有、打擊報復、為我所用，沒事也能給你生出事來；二是資訊壟斷權。以前李斯和秦始皇溝通順暢，但新主上位後，這樣的溝通權為趙高所獨有。沒有溝通就沒有理解，裁判也無從談起。李斯一旦有事，趙高落井下石，形勢對他實在是不利。李斯首先感受到危機是秦二世對他生厭，繼而起疑心。這其中，趙高就發揮了巨大的作用。首先，他運用資訊壟斷權總是挑秦二世尋歡作樂時通知李斯進去稟報，要命的是李斯自以為是老臣、忠臣、直臣，一進宮就對秦二世重建阿房宮、大修馳道等奢侈浪費行為提出批評，嚴重影響秦二世的好心情，招致其厭煩；隨後趙高運用他的策劃能力，無中生有地向秦二世密報李斯倚功自重，目無君上，招致其疑心。李斯的相位至此岌岌可危，幾乎不保。
那麼，李斯如何應對呢？歷史給了我們一個清晰卻又出人意料的答案。堪稱以毒攻毒的典範。李斯竟然上《行督責書》，引申不害「有天下而不恣睢，命之曰以天下為桎梏」之名言為秦二世縱情恣欲提供理論支援。他認為「主獨制於天下而無所制也。能窮樂之極矣，賢明之主也，可不察焉！」意思是「君主專制天下而不受任何約束，才能享盡達到極致的樂趣。賢明的君主，又怎能看不清這一點呢！」李斯憑著其《行督責書》那些搏出位的話語和理論，向秦二世進媚言，獻忠心。以矯枉必須過正的決絕姿態扳回一局，也讓趙高大跌眼鏡的同時心生寒意：「要說做人無底線，李相您是我的老師。」
李斯的《行督責書》果然收效顯著——秦二世對他再無疑心了。這當然是李斯自保的一個手段，但趙高卻曲徑通幽，再掀波瀾，從另一個側面入手，尋找打擊李斯之道。這一次趙高瞄準的是李斯的兒子——三川郡守李由。西元前209年7月，陳勝、吳廣的部隊相繼攻下大澤鄉、蘄縣和淮陽，直指李由據守的滎陽，李由發急信求援「賊軍十萬已到許縣，日夜可達滎陽，城內25000名士卒日夜鑄兵器，加固城牆，挖拓城河，防哨巡守。無奈兵力懸殊，存糧也只可用數月。望速派兵增援。」這樣一封信件被趙高利用了。趙見李由未能取勝，向秦二世落井下石到「丞相長男李由為三川守，楚盜陳勝等皆丞相傍縣之子，以故楚盜公行，過三川，城守不肯去。高聞其文書相往來，未得其審，故來敢言。」（《史記·陳涉世家》）這樣的一種不確定性實際上是有罪推定，以此請求派人督查李由與農民軍相互勾結之事。這裡有一個背景還需交代，那就是李由和扶蘇、蒙恬的關係。李由雖為李斯之子，卻自小和扶蘇關係甚好，同在蒙恬手下學習兵法，政治立場十分可疑。如今扶蘇、蒙恬已死，父親處境堪憂，李由將兵在外，會不會和「賊軍」裡應外合，試圖舉事？不可不疑，也不可不防。趙高從這一層微妙而危險的關係入手，直撓皇帝疑心，直擊李斯痛處，李斯自然是辯無可辯。
但還是要辯的。鋃鐺入獄後的李斯上《獄中書》，以一種反諷的可謂為自己激情辯白。他說：「臣為丞相，治民三十餘年矣……臣盡薄材，謹奉法令，陰行謀臣，資之金玉，使遊說諸侯，陰修甲兵，飾政教，官鬥士，尊功臣，盛其爵祿，故終以脅韓弱魏，破燕、趙，夷齊、楚，卒兼六國，虜其王，立秦為天子，罪一矣；地非不廣，又北逐胡貉，南定百越，以見秦之強，罪二矣；尊大臣，盛其爵位，以固其親，罪三矣……」如是這般為自己邀功擺好的「罪名」李斯列舉了七條，他試圖絕地反擊，為自己謀一線生機。只是李斯沒想到，這實在是雪上加霜！因為你李斯既然可以威脅韓國，削弱魏國，擊敗燕國、趙國，削平齊國、楚國，最後兼併六國，俘獲他們的國王，那還有秦王什麼事呢？功勞都是你的，天下也都是你的了。所謂功高蓋主，本是不可言說之事，現在好了，不打自招。
悲劇就此註定。李斯一生中最著名的三大書《諫逐客書》《行督責書》和《獄中上書》在不同時期有不同的歷史推力，在兩次救贖了其命運之後終於徹底崩盤、一洩千里。西元前208年7月，李斯被處「具五刑」「夷三族」。死前「身具白骨而四眼之具猶動，四肢分落而呻痛之聲未息」，慘不忍睹。一個時代的大人物的慾望故事至此慘敗收場。李斯的命運曲線先揚後抑，涇渭分明，令人印象深刻，以至於很多年後，唐朝詩人胡曾還感慨萬千，為他的墓題詩「上蔡東門狡兔肥，李斯何事忘南歸？功成不解謀身退，直待咸陽血染衣。」
真是一聲嘆息，箇中滋味冷暖自知。