在高拱和徐階的個人恩怨史上，事實上更多的不是恩，而是怨。徐階對高拱多有提拔，後期當然也有所得罪。不過和高拱的睚眥必報相比，兩個仕途中人的品性高下立判。高拱是靠一個「狠」字上位的，雖然狠的源頭在恩。徐階對他有恩，後期的張居正在其復出時也對他有恩，但高拱以怨報德，從而完成了他的仕途和人生曲線，成為個性鮮明的「另類」。
徐階在嘉靖四十一年五月鬥倒嚴嵩，成為內閣首輔。此前他一直低調處事，甚至把自己的孫女嫁給嚴嵩的孫子做小老婆，所謂「徐階曲意事嚴嵩」，最終反戈一擊昂然上位，造就了一段仕途傳奇。對這樣一個閱歷豐富的總理級高官，又加上上文所述的對高拱多有照顧，照理說，聰明如高拱者沒有必要與他為敵。因為內閣成員相當於現在的國務委員，高拱爬到了這個位置，成為徐階的直屬下級，已經十分不易。即便再有野心，假以時日和平過渡為首輔也不是不可能的。因為高比徐小九歲，又聖眷正隆，仕途上再往前走應該問題不大。但正所謂性格決定命運。高拱的性格驗證了那句話：不是尋常人，不走尋常路。《明史·高拱傳》記載高拱「性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤觸之立碎。每張目怒視，惡聲繼之，即左右皆為之辟易」，這就很不尊老愛幼了，不是謙謙君子的形象。性格如此，再加上上面有裕王罩著，高拱那是看誰都不順眼。而他和徐階的第一次衝突，發生在直廬期間。當時皇帝久居西苑修道，西苑已然成為第二辦公場所。內閣大臣紛紛以召入直廬為榮，以未被召為恥。上文說了，高拱寫青詞有才，他和首輔徐階以及有「青詞宰相」之稱的袁煒屬於常召人員，可以不去閣中辦公，專在西苑陪皇帝青煙繚繞就可以了。其他人員見了，便趨之若鶩，無心閣事，圍著西苑直打轉。內閣時常空無一人。嘉靖皇帝覺得還是要以國事為重，下旨：「閣中政本可輪一人往」。這就要排一個值班名單出來。誰不用值班，誰需要兩頭跑，需要有個安排。徐階老謀深算，不置一詞。高拱便負氣對徐階說：「西元老，常直可矣。不才與李（春芳）、郭（樸）兩公願日輪一人，詣閣中習故事。」意思是你徐閣老是元老，俺怕了你，你天天呆西苑算了，值班就由我們幾個閣臣來吧。高拱的火爆脾氣在這句話裡展露無遺——要換成心機深厚者，意思還是這個意思，話卻可以說得委婉動聽，不得罪人。但高拱卻自恃有背景，實話直說，終於使徐階「拂然不樂」。要知道當時內閣資歷頗深的次輔李春芳見了徐階「側行傴僂若屬吏」，那是相當的尊重。與此相對比，高拱的傲慢更顯突出。這是他和徐階的第一次衝突。雖然沒有大規模展開，但兩人的不和已經初露端倪。
高徐兩人的第二次衝突則以吏科給事中胡應嘉上奏彈劾高拱一事為標誌。胡應嘉主要彈劾高拱兩大罪：一是「（高）拱輔政初，即以直廬為隘，移家西安門外，夤夜潛歸」，二是「皇上違和，正臣子籲天請代之時，而拱乃為歸計，此何心也」。這兩大罪說起來都是查有實據的。頭一件指高拱雖然年過半百，卻膝下無子，為了儘快傳宗接代，便革命生產兩不誤——偷偷將家移至西華門附近，又偷偷在直廬期間跑回家從事造人活動。這個嚴格算起來既是脫崗，也是欺君。罪狀不可謂不重；第二件事更嚴重。高拱在直廬時聽說「皇上違和」，也就是皇帝生病了，他以為不治，竟然立刻收拾東西「夤夜潛歸」——連夜逃走，大約是和裕王商量接班大計去了。應該說胡應嘉奏劾高拱此二事，出手陰狠，是致人於死地的做法。但高拱懷疑胡應嘉一個小小的組織部幹事，將炮口對準他這個國務委員，背後一定有人指使，而這指使人高拱猜測便是徐階無疑。因為此事成了胡應嘉未能得多大益，敗了將承擔嚴重後果，但徐階卻不同。原因有三：一是，胡應嘉是徐階的同鄉，兩人有鄉誼；二是，徐階在直廬問題上受到高拱的冷嘲熱諷，應該說有報復動機；三是，胡應嘉的奏疏是由徐階代遞給嘉靖皇帝的，他們都有利益驅動，已然結成利益共同體。所以高拱斷定，這是徐階組織和策劃的一次清除行動，以將他高拱驅逐出內閣為目的。
但出人意料的是，胡應嘉上奏彈劾高拱一事最後不了了之。因為嘉靖皇帝確實病得很厲害，已經不省人事了。嘉靖四十五年（西元1566年）十二月，嘉靖去世，裕王上位為隆慶皇帝。他沒有追究此事，高拱安然涉險。他和徐階的第二次衝突也沒有大規模爆發出來，但這並不意味著兩人的矛盾化解，相反，由於太子上位為天子，高拱勢力走強，他和徐階的爆發終於有了旗鼓相當的現實或者說實力基礎。第三次衝突由此呼之欲出。
高徐兩人的第三次衝突發生在徐階和張居正為嘉靖皇帝密草遺詔，卻將閣臣高拱、郭樸排除在外這一事件上。這一點徐階做得不夠光明磊落。因為張居正是他的門生，徐階不避嫌不說，還將中間派郭樸推到高拱那一邊，黨爭之相已顯。高拱自然是不肯受這氣，便在內閣會議上公開向徐階發難。只是因為沒有更適合的藉口將徐階扳倒，高拱便苦苦等待機會。
隨後不久，這樣的機會終於降臨。給事中歐陽一敬上疏彈劾高拱，將其比作奸相蔡京。雖然作為一個比喻，隨便什麼說都是可以的。但要是沒有證據的話，此說就涉嫌誹謗了。歐陽一敬拿不出證據來。高拱請徐階嚴查此事，以保一個國務委員的人身清白。徐階卻置若罔聞。高拱見狀，打辭職報告求退，終於驚動穆宗調查此事，並且向徐階施加壓力。徐階卻依舊是一副不合作、不反對的態度，由此高拱便在內閣會議上向他公開發難，說：「公在先帝時導之為齋詞以求媚。宮車甫晏駕而一旦即扳之。今又結言路而逐其藩國腹心之臣，何也？」意思是給事中歐陽一敬是他的槍手，他徐某人正是幕後主使。但高拱的發難被徐階巧妙化解。徐階辯解說：「夫言路口故多，我安能一一而結之，又安能使之攻公。且我能結之，公獨不能結之耶？」意思是大家都有關係網，誰也別在這裝清白。高拱當然不甘心失敗，便使出殺手鐧稱徐階的上位是靠寫齋詞寫上去的，不能服眾。徐階則針鋒相對，稱高拱其實也染指此道：「獨不記在禮部時，先帝以密札問我：‘拱有疏，願得效力於齋事，可許否？’此札今尚在！」說得高拱面紅耳赤，無言以對。
不過這場較量並沒有到此結束，因為高拱的殺手鐧還有一個，且是重量級的。高拱稱徐階子弟和家人在鄉里橫行不法，為了增加勝算，高拱又暗地裡指使門生齊康上疏彈劾徐階。徐階無奈，只得打辭職報告請求歸去。兩人博弈至此，一切貌似水到渠成，徐階去位合情合理且合法，但歷史的弔詭之處卻在於，它常常既在情理之中，又在意料之外。由於徐階在新帝上位時搞撥亂反正工作深得人心，他的請辭訊息一傳出，那些受益於他的新老官員便紛紛上疏彈劾高拱罪狀，史料記載三個月之內論劾高拱的奏疏竟多達三十餘份，「高拱不自安，連疏十二，稱病乞休。」而穆宗迫於形勢，也只得讓他以少傅兼太子太傅、尚書、大學士銜的崇高榮譽回鄉養病，並派專人護送。一場鬧劇至此暫時落幕。
當然，我們之所以稱其暫時落幕，是因為這場鬧劇還有續集，並且更加驚心動魄，完全充分地演繹了兩個人的恩怨史，令世人感慨不已。隆慶二年（西元1568年）七月，徐階因年齡原因退休了。次年，高拱以大學士兼掌吏部的名義復出。仕途其實就是這樣，幾多浮沉。不到生命最後一刻是看不到謎底的。高拱復出之後，繼續致力於挑戰徐階之事。這個很符合他的個性，那就是要致政敵於死地——徐階退休後想安度晚年，可能嗎？高拱重拾他的殺手鐧，那就是再拿徐階子弟和家人在鄉里橫行不法來說事。他上疏說：「原任大學士徐階（放歸後），當闔門自懼、怡靜自養可也。夫何自廢退以來大治產業，黜貨無厭，越數千裡開鋪店於京師，縱其子攪侵起解錢糧，財貨將等於內帑，勢焰薰灼於天下」，另外，他指控徐階「故違明旨，（令人）潛往京師，強阻奏詞，探聽訊息，各處打點，廣延聲譽，跡其行事，亦何其無大體也」。高拱出手不可謂不狠辣。尤其是後一點，說起來是很犯皇家忌諱的。但高真正的狠辣之處是拿徐階三個兒子開刀，他授意原蘇州知府蔡國熙（後被提拔為蘇兵備副使）治徐階三子之罪——蔡國熙知恩圖報，著手準備將徐階三個兒子「皆就係，擬以城旦，革其蔭敘，入田四萬畝於官」。「城旦」用現在的話說就是參加農場勞動的勞改犯。而「革其蔭敘，入田四萬畝於官」是沒收個人財產，剝奪政治權力終身乃至於子孫後代。徐階聽聞高拱如此出招，沒辦法，「從困中上書拱，其辭哀」。他向高拱低頭認輸了。此後直到萬曆十一年（西元1583年）閏二月二十六，八十一歲的徐階在家中去世，他都認栽在高拱手下。高拱在仕途上其實正是這樣的人——別讓我東山再起了，俺老高一旦重新得勢，勢必要推倒重來，獨佔鰲頭的。接下來，他爭做首輔之路以及與張居正的總較量正是這種爭強好勝的表現。但很可惜，張居正不是徐階，高拱未能將其擊敗，最後自己反而栽在他和宦官馮保的合謀計劃裡，黯然引退，鬱鬱而終，從而完成了一個有野心、敢冒險、睚眥必報的仕途中人的命運曲線圖。