所以接下來，魏忠賢的目標就是扳倒王安。事實上，這是個很難完成的任務。因為從萬曆二十年（西元1592年）起王安就服侍朱常洛、朱由校父子。早在光宗朱常洛時代，他就是皇帝的親信宦官，系司禮監秉筆太監。尤其是在「移宮」一事上，王安聯合外廷的楊漣、劉一璟等大臣擁朱由校登基，使朱由校成功擺脫了「西李」（李選侍）的控制，居功至偉。而熹宗皇帝登基後，對王安是言聽計從。面對這樣一個重量級的人物，魏忠賢想打敗他，幾無可能。
但魏忠賢還是出手了。他抓住了王安的一個性格弱點——剛直而疏、心思不夠縝密，一方面，聯合客氏經常在皇帝面前進讒言；另一方面，王安由於年紀大了，經常生病，與熹宗的接觸逐漸減少，這使得他缺少為自己辯白的時機。王安和魏忠賢兩人在皇帝面前的受寵程度，毫無疑問就呈現出此消彼長的態勢來。而接下來王安辭讓司禮監掌印太監一事，成了魏忠賢打擊他的絕佳時機。
天啟元年（西元1621年）五月，朱由校任命王安為司禮監掌印太監。這件事情在魏忠賢看來非同小可。因為司禮監掌印太監的權力在秉筆太監之上。王安一旦上位，魏忠賢作為秉筆太監，就要被其壓制。魏忠賢怎麼辦？他接下來採取了兩步走策略。一是讓客氏在熹宗面前數落王安的不是；二是唆使給事中霍維華彈劾王安。就在這時，王安自己也犯了一個致命的錯誤，上辭呈辭讓司禮監掌印太監一職。實際上這是官場上的官樣文章，王安也只是裝裝樣子罷了，心裡還是很想履新的。但魏忠賢和客氏抓住這件事不放，雙管齊下進王安的讒言，指其欺君罔上。皇帝猶豫不決時，魏忠賢又自作主張，矯頒聖旨將王安發配到南海子做淨軍——讓他成為宦官軍隊的一分子。
事情到了這個地步，魏忠賢恩將仇報的特性已經展露無遺。但客氏比魏忠賢更狠，她要斬草除根。當魏忠賢在要不要置王安於死地這個問題上猶豫不決時，客氏對他說了這樣一句話：「爾我孰若西李，而欲遺患也！」意思是說，你我跟李選侍比怎麼樣？她都被王安逼得移宮僻居了，我們為什麼還要留下後患呢？
魏忠賢很快就下定決心：王安不除，自己的人身安全就沒有保證。因為王安曾經有恩於熹宗皇帝，他若不死，隨時有可能東山再起。雖然從另一方面說，王安也對他魏忠賢有恩，但魏忠賢的人生信條是「菩薩心腸成不了大事」。只有恩將仇報，才能出人頭地。何況這又不是他第一次恩將仇報。對魏朝已然下手了，且得到了好處，那難道對王安不可以這樣做嗎？從現實的角度考慮，除去王安，司禮監掌印太監的位置才能空出來。他魏忠賢是最大的受益人。
於是，魏忠賢聯合客氏暗地裡派當初李選侍宮中的太監劉朝去掌管南海子，目的就是要置王安於死地。劉朝與王安本來就有仇。他到任後，先是不讓王安吃飯。王安求生欲強，掘草根為食，似乎是要頑強生存下去，以圖東山再起的意思。史料記載：劉朝由是「撲殺之」，王安遂一命嗚呼。