在朱元璋大敗陳友諒，不廢一兵一卒拿下洪都城時，山東也發生了一件大事，導致全國的戰爭形勢發生了翻天覆地的變化。
以前和朱元璋一起「幹革命」的趙均用在淮安失守後，逃到了益都（今山東省青州市），依附於自己昔日的手下毛貴。可兩人共事不久，產生了矛盾，一言不合就拔刀，趙均用殺害了毛貴，鳩佔鵲巢。
趙均用相信大家並不陌生，他是個爭權奪利、玩權弄術的陰險小人，鳩佔鵲巢是他的老毛病了。捋一捋他的經歷，大家自會明白。
至正十一年（1351年），趙均用和邳州人芝麻李、彭早住等八人歃血為盟，在徐州起義。後徐州被元軍所破，芝麻李被俘遇害，趙均用、彭早住率領手下突圍逃到了濠州。當時的濠州紅巾軍元帥是郭子興和其他四個人，彭、趙二人一來，便喧賓奪主，開始號令濠州五帥。
三年後，趙均用和彭早住之間的矛盾爆發，兩人火併，彭早住被趙均用所殺，從此以後，趙均用獨攬兵柄。
至正十六年（1356年）十月，趙均用攻下淮安，殺了元鎮南王孛羅普化，被封為平章。這時，劉福通想要擴大戰果，兵分幾路進行北伐。其中一路主力攻打山東，其中的將領就是趙均用手下的毛貴。
毛貴是山東茌平人，智勇雙全。當年芝麻李、趙均用徐州起兵時，毛貴就已經參加起義了，是趙均用的手下將領，資格比朱元璋還要老。後來徐州城破，他跟著趙均用一起到了濠州城，和朱元璋共處過一段時間。
毛貴臨危受命，每次作戰總是衝鋒在前，他的手下士兵的作戰風格也尤為英勇頑強。他率領這支鐵軍風餐露宿，轉戰千里，捷報頻傳。尤其是在至正十七年（1357年），部隊進入山東後，可謂勢如破竹，無堅不摧。
當時參加紅巾軍起義的人大都是貧苦農民，吃不飽飯的人。他們只知道攻城陷地，殺土豪，除惡霸，分糧食和財產給百姓，給百姓們解解氣。從來沒有建立根據地的想法，每次打下一個地方住上幾天，修整一下，然後又轉身去打其他地方去了。往往起義軍前腳一走，土豪惡霸後腳就又回來了，照舊騎在百姓頭上作威作福。
毛貴也沒有文化，但他卻意識到了這個問題，所以攻破濟南後，就開始建設濟南，準備在山東建立根據地，然後再穩紮穩打，進行北伐。毛貴的這一做法被後世肯定，也正因為他重視山東根據地建設，所以紅巾軍的北伐反元工作被毛貴推到了頂峰。
與此同時，元朝政府派兵攻打淮安，趙均用敗逃，無處可去，聽說昔日的手下毛貴搞得風生水起，於是就率領手下殘兵逃到了山東，依附了毛貴。
就算曾經做過上司，但現在怎麼說都是寄人籬下，可趙均用心理上沒有調整過來，時常與毛貴爭吵，最後竟殺了毛貴。
毛貴可是山東紅巾軍最得民心的領導，他這一死可不得了，馬上引起了紅巾軍內部的重大分裂。正在遠征遼陽的毛貴部將續繼祖得知後，立即回師山東，在益都終於殺了這個千年禍害趙均用。
趙均用的部將們得知續繼祖殺了趙均用，哪肯罷休，又率領人馬與續繼祖仇殺，益都、濟南一帶的起義軍全都亂了套，陷入了混戰，打得是天昏地暗。
紅巾軍的內鬥，讓元軍有機可乘，山東各部義軍紛紛遭到了元軍的圍剿，山東全省又再次落入了元軍之手。