山本五十六和很多日本軍官一樣，無時無刻的不想著走出日本，建立大東亞共榮圈，成為亞洲的霸主。
1940年11月英國地中海艦隊司令安德魯＝布朗＝坎寧安用航母突襲塔蘭託，一舉擊沉3艘義大利戰列艦，改變了地中海戰局，塔蘭託戰役的成功震撼了整個世界海軍。人們第一次知道原來海上霸王的戰列艦居然可能被從一架小飛機上扔下來的一枚魚雷葬入海底，並且從空中投放的魚雷一直是被認為至少需要英尺（大約30米）的深度，可是皇家海軍在水深只有40英尺（12米）的塔蘭託港內使用改良後的低空魚雷照樣取得了輝煌的戰果。
1941年1月，山本又進一步徹底地改進了日本海軍的戰略思路。在此前20年間日本海軍一直是馬漢海權理論的信徒，據此制定了一個漸減邀擊作戰：以輕型水面艦艇，潛艇以及岸基航空兵在美國海軍艦隊橫跨太平洋過程中不斷將其削弱，最後由日本海軍主力在北菲律賓海（約在馬里亞納群島與琉球群島之間）的一次「決戰」中，以戰列艦對戰列艦的傳統戰列炮擊戰法將美國海軍全數消滅。山本敏銳地指出這種計劃即使是在日本自己的兵棋推演中也重未成功過，並指出美國真正的戰略優勢在於國內生產能力的強大。
山本建議與其冀望於先削弱再決戰的防禦性計劃，倒不如主動進攻。山本期待，如果能在戰爭的初期便重創美軍，也許就能促使後者坐到談判桌邊早早求和。日軍期待這次打擊能給他們贏得至少六個月的戰略優勢，在沒有美國海軍阻撓的情況下進攻荷屬東印度的資源產地。
西方有人針對襲擊珍珠港之戰說過，只有賭徒才敢冒那麼大的風險。山本是個冒險家，對賭博尤為著迷。把賭博和碰運氣的遊戲看得比飲食還重要，玩撲克、打橋牌、下圍棋、打賭都稱得上是行家裡手。他與同僚賭，與部屬賭還常跟藝妓賭，而且賭得認真。
190年，山本為一件不大的事與他的密友掘一下子賭了元，這筆錢在當時能買幢好房子，結果山本輸了。雖然掘一笑了之，山本卻堅持還債每月從薪金中扣，一直扣了十幾年。山本出使歐洲時，據傳說由於他賭技超群，贏錢太多，摩納哥的賭場甚至禁止山本入場，他是摩納哥第二位被禁止入場的日本賭客（第一個是日俄戰爭時期駐歐洲的日本特工之王明石元二郎）。山本曾說，如果天皇能給他一年時間去賭博，可以為日本贏回一艘航母。總之，日本海軍傳統的先發制人戰略美國的小說，加上山本個人秉性等各種因素，促成了奇襲珍珠港計劃的形成。
珍珠港位於日、美之間太平洋東部的夏威夷群島，距日本約多海里，距美國本土約海里是美國太平洋艦隊最重要的基地。
1941年1月7日，山本寫信給海軍大臣及川古志郎，正式提出了偷襲珍珠港的設想：「我軍在日美戰爭首先應該採取的策略應該是：一開戰就猛擊擊破敵主力艦隊，置美國海軍及美國國民於無可挽救之地，使其士氣沮喪。從而才能佔據東亞之要障，確保不敗之地步，以此來建設東亞共榮圈，······一旦擊破美主力艦隊菲律賓以南的閒雜兵力必然士氣沮喪，很難考慮能勇敢戰鬥。」此後就和幾個參謀（大西瀧治郎、源田實、黑島龜人）一起秘密地制定「，作戰方案。6月，正式方案提出後，曾在日本上層引起爭論，一些人不相信龐大的艦隊橫渡海里而不被發現，對這一計劃的可行性表示懷疑。萬一不成功怎麼辦？失敗的可能性比成功的可能性要大得多，該如何處理？山本五十六的回答非常簡單，也很山本五十六：「如果日本有天佑，夏威夷作戰肯定成功，如果中途失敗，也就是說沒有了天佑這一條，放棄整個作戰就行了」。山本固執己見，甚至以辭職相要挾。軍令部總長永野修身大將說：「如果山本有這麼樣的自信就照他說的去做吧」。於10月中旬批准了這個計劃。於是，山本指揮聯合艦隊選擇了與珍珠港相似的鹿兒島灣，開始了充分的準備和嚴格的模擬訓練。
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1942年4月18日凌晨，美軍第中隊駕駛p－38戰鬥機從瓜達爾卡納爾島起飛。為了隱蔽企圖，編隊沒有直接北布干維爾島，而是西飛一段航程後再北飛，擺了一個迷惑陣。為了防止被日軍防空雷達發現，p－38編隊在離海面只有10米的低空掠海飛行長達800公里。這是極為艱難的飛行。座艙沒有空調，赤道地區的高溫讓座艙像蒸籠一樣酷熱無比。飛行員們個個汗流浹背。
美軍情報認為，山本五十六座機可能在布干維爾島的巴拉爾降落。米切爾少校決定，在山本五十六座機降落前76公里處進行截殺。事後證明，米切爾選擇的攔截點十分準確，不然的話，就錯過了攔截山本五十六的最佳航線位置。
p－38編隊剛出發，就遇到了一系列問題。其中，一架起飛時爆了輪胎。另一架發現副油箱不起作用，不得不返航。整個編隊飛行兩個半小時後，航程已達800公里。飛行員們開始測試武器，為進行截殺作準備。
不久，飛行員坎寧發現了山本五十六的編隊。山本五十六編隊突然看到美軍p－38編隊，大為震驚。6架護航的零式戰鬥機迅速俯衝攔截。p－38編隊開始分成兩大部分：一部分對付6架零式戰鬥機，另外一部分是蘭菲爾率領的3架p－38截殺小隊，專門攻擊山本五十六座機。然而，蘭菲爾小隊沒料到的是，空中有兩架可以作為山本五十六座機的轟炸機。原來，另外一架轟炸機裡坐著聯合艦隊的宇恆參謀長。
幸運的是，蘭菲爾編隊首次攻擊的轟炸機恰好是山本五十六的座機。山本五十六座機由於速度慢等原因，很快就中彈起火，最後墜毀在島上的森林裡。山本五十六等機上人員全部摔死。另外一架轟炸機也被擊傷，在海上迫降。宇恆參謀長等人受傷。