十八年(42)春，軍到流泊上，與賊接戰，攻破賊軍。斬首數千級，降者萬餘人。馬援追徵側等至禁溪，幾次打敗賊軍，賊於是分散逃走。
第二年(43)正月斬徵側、徵貳，把首級帶到洛陽。封馬援為新息侯，食邑三千戶。馬援就殺牛斟酒，慰勞軍士。從容地對官屬們說：「我的從弟少遊常哀我慷慨多大志，說‘士生一世，只要有吃有穿，能乘坐在沼澤中行走的短轂車，駕御著行動緩慢的馬，做一個郡的掾史，守住祖先的墳墓，鄉里人都稱讚說是個好人，這樣就可以了。至於追求更多的東西，那就是自找苦吃了。’當我在浪泊、西里之間，賊未滅之時，下面是水上面是霧，毒氣燻蒸，仰望天上巨鷹踮踮墜落水中，回想少遊平生對我說的話，真不知怎樣才能得到呢！如今幸賴大家的共同努力，被蒙大恩，僥倖在諸君之先封侯晉爵，我真是既高興又慚愧啊。」吏士們都伏地稱萬歲。馬援樓船大小二千餘艘，戰士兩萬多人，進擊九真賊徵側餘黨都羊等，從無功到居風，斬獲五千多人，嶺南全部平定。馬援奏言西於縣有三萬二千戶，邊界離縣庭一千多里，請分劃為封溪、望海二縣，帝同意了。馬援每到一處都為郡縣治城郭，挖渠灌溉，以利其民。又奏明越律與漢律不完全相同的十幾件事，與越人申明舊的制度來加以約束，自此以後駱越都遵守馬將軍舊制。
二十年(44)秋，整頓軍旅回京師，軍吏經瘴疫病死的十有四五，賞賜馬援兵車一乘，朝見時地位僅次於九卿。馬援喜愛騎馬，善於識別名馬，在交阝止得到駱越銅鼓，就以之鑄造馬的模型，回後獻給了皇帝。並上表章說「：在天上走莫如龍，在地上走莫如馬。馬是兵甲戰爭的根本，國家的大用。國家太平時可用以識別尊卑順序，國家有變亂時可以克服遠近的患難。過去有麒麟，一日可行千里，伯樂見了，明白不疑。近代有西河子輿，也明相法。子輿傳給了西河儀長孺，長孺傳給了茂陵丁君都，君都傳給了成紀楊子阿，我曾經拜子阿為師，接受了相馬骨法。在事實上考驗，時見功效。我以為傳聞不如親見，視影不如察形。今想以活馬為形，則骨法難備於一馬之身，又不可傳於後世。孝武皇帝時，善相馬者東門京，鑄作銅馬法獻上，皇帝下詔把此馬立於魯班門外，並把魯班門改名為金馬門。我現在嚴謹地依據儀氏的馬絡頭，中帛氏的口齒，謝氏的嘴唇馬鬣，丁氏的身中，把這數家骨相集中在一個模型上以為法度。」馬高三尺五寸，寬四尺五寸。帝下詔立此馬模型於宣德殿下，以作為名馬的標準模式。起初，馬援軍回來，將到，朋友故舊多歡迎慰勞，平陵人孟冀，以有計謀著名，在坐賀馬援。馬援對他說：「我希望你有善言勉勵我，你反而同眾人一樣麼？過去伏波將軍路博德開置七郡，才封了數百戶；現在我只有微小寶勞，卻食邑三千戶，功勞小賞賜厚，何以能長久呢？先生有什麼能幫助我呢？」孟冀說「：我沒有想到。」馬援說：「現在匈奴、烏桓還在北部侵擾，我想請求去討伐，男兒應當死於邊野，以馬革裹著屍體回來安葬，哪能睡在床上守著妻子兒女呢？」孟冀說「：真正的烈士，應當是這樣的。」回來後一個多月，恰逢匈奴、烏桓侵犯扶風，馬援以三輔侵騷，園陵危逼，請求出兵，被准許。自九月到京，十二月又出兵屯襄國。詔百官餞行，馬援對黃門郎梁松、竇固說：「凡人成顯貴，也要能成貧賤，如果你們不能再貧賤，處在高位上要能自持自控，我勸你們想到我的囑咐。」梁松後來果然以過貴遭災，竇固也差點不免。
第二年(45)秋，馬援就率三千騎出高柳，行雁門、代郡、上谷等邊塞。烏桓探馬見漢軍到，便逃散了，馬援無所得而回。馬援曾經臥病，梁松來問候，拜見於床下，馬援不答禮。梁松去後，兒子們問道「：梁松是帝的女婿，貴重朝廷，公卿以下莫不害怕，大人為何獨不答禮他？」馬援說「：我是梁公父親的朋友，雖貴，怎能失掉長幼的輩份呢？」松由此恨馬援。二十四年(48)，武威將軍劉尚擊武陵五溪蠻夷，深入，軍隊遭到覆滅，馬援因此又請求出兵。馬援這時已六十二歲，帝憐他年老，不同意。馬援自請說：「臣還能披甲上馬。」帝令他試試。馬援在馬上據著馬鞍左顧右盼，以表明可用。帝笑著說「：這個老頭好健康啊！」於是派遣馬援率領中郎將馬武、耿舒、劉匡、孫永等。率領從十二個郡招募來計程車兵及解除枷鎖的刑徒四萬多人徵五溪。馬援夜間與送行的人訣別，告友人謁者杜諳說「：我受厚恩，年齡緊迫餘日已經不多，時常以不能死於國事而恐懼，現在獲得出征機會，死了也心甘瞑目，害怕的是一些長者家兒或在左右，或參與後事，特別難以調遣，我獨為此耿耿於心啊。」
第二年(49)春，軍到臨鄉，遇賊攻縣城，馬援往迎擊，破賊，斬獲二千餘人，賊都分散走入到竹林中去了。起初，軍抵下雋，有兩條路可進入，一條從壺頭進入路近但水險，一條從充縣進入路寬敞安全但運輸路程遠，帝開始有點懷疑。等到軍到，耿舒要從充縣而入，馬援以為路遠拖延時間長而費糧多，不如從壺頭進，扼其咽喉，充賊自破。以此奏帝，帝從馬援策。三月，進軍壺頭。賊乘高扼守險隘，因水流過速，船不能上。恰逢酷暑，士卒多患病而死，馬援自己也患了病，於是受困，就在河岸鑿洞為室，以避酷暑。賊每每升到險處擊鼓叫喊，馬援常拖著病腿去察看，左右被他這種壯志所感動，莫不為之流涕。耿舒與兄好..侯耿..書信說「：前次我上書建議當先進攻充縣，糧雖難運而兵馬得以展開使用，軍人數萬爭先奮進。今困在壺頭不得進，大眾憂鬱將死，實可痛惜。前次到臨鄉，賊無故自己到來，當時如果乘夜攻擊，就可消滅掉。伏波用兵像西域的賈胡，到一處後就止步不前，因此失利。今果然困於疾疫，都如我所預言的一樣。」好..侯..得書，奏於帝，帝就派虎賁中郎將梁松從驛道責問馬援，且代為監軍。恰逢馬援病逝，梁松因以前看望馬援疾病時馬援不答禮而懷恨在心，於是藉機陷害馬援。帝大怒，追收馬援的新息侯印綬。起初，馬援兄之子馬嚴、馬敦都喜歡譏議時事，而與俠客們輕相交往。馬援以前在交阝止，寫信回家訓誡道：「我想你們聽到人家過失，要像聽父母之名一樣，耳可以聽到，口不可說啊。喜歡議論人的長短，亂譏刺時政，這是我最厭惡的，我是寧肯死也不願聽到子孫們有這種行為的。你們知道我非常厭惡此事，我之所以要再次講到此事要像男女婚嫁時施衿結衤離一樣，申明父母的訓誡，要使你們牢記不忘。龍伯高敦厚周到謹慎，口無異言，謙約節儉，清廉公正有威望，我很愛他敬重他，願你們向他學習。杜季良豪俠好講義氣，憂人之憂，樂人之樂，好人壞人都合得來，父親死了，幾個郡的人都來弔唁，我愛他敬重他，但不願你們向他學習。學習龍伯高不到家，還是一個謹慎勤勉的人，所謂雕刻鴻鵠不成可以像一隻鶩哩。學習杜季良不到家，就墮落成為天下的輕薄兒，所謂畫虎不成反像犬了。到現在為止杜季良還不可知，郡裡的將領們一下車就切齒恨他，州郡都說他，我常為他寒心，所以我不願子孫們學他。」杜季良名保，京兆人，當時是越騎司馬。杜季良仇人上書，狀告他「行為輕薄，亂群惑眾，伏波將軍從萬里外寫信回來以他訓誡兄子，而梁松、竇固與之交往，將煽動輕佻虛偽，敗亂我中華。」書奏，帝召梁松、竇固而責讓，以狀紙和馬援誡書給他們看，梁松、竇固叩頭流血，而得以不加罪。詔令免除杜季良官職。龍伯高名述，也是京兆人，為山都縣長，因此提升為零陵太守。起初，馬援在交阝止，常吃薏米，因薏米能除瘴氣，久服能輕身省欲。
南方薏苡果實大，馬援想作為種子，回軍時，載了一車。當時人們以為這是南方土產的奇珍怪物，權貴們都觀望著。馬援當時受帝寵信，所以沒人敢報告朝廷。等到馬援死，有人上書誣告，說馬援以前從南方載回來的，都是明珠彩犀一類珍寶。馬武與於陵侯侯昱等，都以奏章說明其形狀，帝更怒。馬援妻和兒子們惶恐畏懼，不敢把馬援靈柩運回舊墳地安葬，只買了城西的幾畝地草草埋葬了事。賓客們也不敢去弔唁。馬嚴與馬援妻子草索相連，到朝廷請罪，帝拿出梁松的誣告書相示，才知是挾怨誣告，就上書訴冤，前後六次，辭意哀切，然後才得以安葬。又前雲陽令同郡朱勃向皇帝上書說：「我聽說王者之德，聖人之政，不忘人的功勞，取人之一美，並不求全責備。所以高祖赦免蒯通而用王禮安葬田橫，大臣們心中曠然，都不自感疑惑。大將在外，讒言在內，專門挑剔人家小餅，而不計人家的大功勞，這是國家所應慎重的。所以章邯害怕讒言而降了項羽，燕將攻下聊城後因害怕讒言而不敢回去。難道他們是甘心出此下策嗎，可恨的是巧言傷害善人啊。「我看到已故伏波將軍新息侯馬援，是從西州選拔出來，欽慕聖賢忠義，崎嶇險難，冒著萬死，孤立在群貴之間，得不到一句幫助他的話，賓士在深淵，進入虎口，他顧計什麼呢？難道他知道要當七郡的使臣，得到封侯的福廕嗎？八年，帝西討隗囂，大家都拿不定主意，眾營也沒有集結，馬援提出進軍路線並建議速進的策略，很快就攻破了西州。
後來吳漢攻下隴西，冀路隔絕，只有狄道為國堅守，士民又飢又困，生死存亡懸於頃刻之間，馬援奉詔西使，鎮慰邊塞群眾，於是招集豪傑，曉諭誘導羌戎，謀略像湧泉一樣湧現出來，形勢像轉圓石於萬仞之山，這才解了倒懸之急，儲存了幾將失去的城邑，兵全師進，就地取得糧食，使隴冀都平定了，而馬援獨守空郡，出兵有功，進軍就克敵制勝。在擊破先零羌的戰鬥中，馬援潛行山谷之中，奮怒猛戰，小腿被箭射穿。又出征交阝止，地多瘴氣，馬援與妻子離別，無悔吝苟活之心，於是斬滅徵側，使全州得到克服平定。緊接著又南討，很快攻下臨鄉，師已有了業績，但馬援沒有完成南討任務就身死了，吏士們雖然罹疫，馬援並沒有獨存。戰爭有時時間長而立了功，有時速進而遭到失敗，深入敵境不一定就能取勝，不進不見得就錯了。人情哪個願意久屯絕地而不想生歸呢！只有馬援在朝廷二十二年，北去邊塞沙漠，南渡江海，觸冒疫氣，死於職事，名滅爵絕，國中不傳。海內不知他有何過錯，百姓沒有聽說他有毀傷，終於遭到小人誣罔，橫遭讒害，家屬閉門，葬不歸墓，怨隙並興，宗親戰慄。死者不能陳述是非的實際情況，生者又沒有人敢為他申冤，臣實感到悲哀。「明智的君主厚於用賞，薄於用刑。高祖曾與陳平四萬斤金來賄賂離間楚軍，不問這些金怎樣使用，難道是疑惑這些錢穀閒著沒有用處嗎？孔子那樣忠誠也不能免於季孫之讒，這是鄒陽感到悲痛的。
《詩·小雅》說：‘把那個誹謗者抓來，丟去喂豺狼虎豹。豺狼虎豹不吃，就丟到北國不毛之地。北國不要，說把他交給上帝懲罰。’這是要讓上天平息其惡。諸陛下留心小子之言，不要使功臣懷恨在黃泉之下。我聞《春秋》之義，犯了罪可以將功抵罪；聖王的祭祀，臣子有五種是應祀的。像馬援，就是五祀中以死勤事的一種。願陛下讓公卿們評價馬援的功和罪，看是應該絕嗣呢還是應該續嗣，以滿足海內人的願望。「臣年已六十，常伏居田裡，因感嘆欒布哭祀彭越的義氣，冒死痛陳悲憤。戰忄栗在闕庭之上。」書呈上後，報給了皇帝，朱勃就回到鄉下去了。朱勃字叔陽，年十二歲就能朗誦《詩》、《書》。曾侍候馬援兄馬況。朱勃穿著學者方領衣服，走路規規矩矩，言辭嫻雅深靜，馬援剛學書文，見了自感不如。馬況知他的意思，就自己酌酒安慰馬援說「：朱勃器局小，成得快，但才智就止於此了，將來當跟你學習，不要怕。」朱年未二十，右扶風請他試做渭城縣宰，後來馬援做了將軍，封了侯，而朱勃的官職不過是小小縣令。
馬援後來雖然顯貴，時常待朱勃以舊恩而卑事他，朱勃更自親愛，待到馬援遇讒害，只有朱勃挺身而出以終友誼之情。肅宗即位，追賜朱勃兒子谷二千斛。起初，馬援兄的子婿叫王盤字子石，是王莽從兄阿侯王仁的兒子。王莽敗，王磐子石擁有財產住在故居，為人講氣節愛惜人才喜歡施捨，在江淮間有名氣。後來遊京師與衛尉陰興、大司空朱浮、齊王章共相友善。馬援對姐姐的兒子曹訓說「：王氏，現在是垮了臺的家族，子石當隱居自守，現在他反而與京師權貴交遊，用氣自行其是，多有凌人之舉，以後必敗。」後一年多，王磐果與司隸校尉蘇鄴、丁鴻事相連累，獲罪死於洛陽獄中。
王磐的兒子王肅再次出入北宮及王侯邸第。馬援對司馬呂種說：「建武之元，名為天下重開。自今以後，國內將日趨安定。可憂的是國家的諸侯王子都長大了，而諸侯王子不許私交賓客的規矩沒有確立，如多通賓客，就要犯下大罪，你們要警戒慎重啊。」等到郭後死，有人上書，認為王肅等是受誅的家室，賓客們因事生亂，恐怕將導致貫高、任章那種暗殺陛下的禍事發生。帝怒，下令郡縣收捕王姓賓客，彼此牽累，死者以千數計。呂種也連累致禍，臨死前嘆息說：「馬將軍真是神人啊！」永平初年，馬援的女兒被立為皇后。顯宗將光武時期的名臣列將繪成影像，列於雲臺。因皇后的原故，影像中獨缺馬援。東平王劉蒼看圖，對帝說：「為什麼不畫伏波將軍的像呢？」帝笑而不言。
到永平十七年，馬援夫人去世，就更為其聚土為墳，植樹為標記，建築祠堂。
建初二年(78)，肅宗派五官中郎將持節追加策封，諡封馬援為忠成侯。四子：馬廖、馬防、馬光、馬客卿。馬客卿幼年聰慧，年六歲，能應接諸公長者，獨立酬賓客。曾有犯了死罪的亡命徒來看他，客卿躲避起來不讓人知道。外表看來不善於言辭而內質沉著機敏。馬援很讚賞他，以為是將相的材料，所以取名為客卿。馬援去世後，客卿也夭折早死。
史官評論道：馬援騰聲名於三輔，周旋於二帝，至定計立謀，以輔佐天子，懷著為國效勞的願望累立戰功，這是千載一時的機遇啊。然馬援戒人之禍，是很明智的。但他卻不能自免於讒隙。難道功名之際，就是這麼一條規律嗎？由於利不關己，為人謀事就明智；考慮事情不私於己，斷義必定嚴厲。如真正能回觀事物的智慧而為自己反躬自問的省察，這樣對人就能寬恕對己就有自知之明瞭。