夫蒙靈察：「安西副都護使誰邊得？」
高仙芝答：「中丞。」
夫蒙靈察：「安西都知兵馬使誰邊得？」
高仙芝答：「中丞。」
夫蒙靈察瞬間怒吼：「既然都是我為你討的，你安敢不經過我而直接向長安報捷？！」
夫蒙靈察看來真是氣急了。但也怪不得這位羌族大帥。高仙芝這事做得確實有問題。夫蒙靈察要斬殺高仙芝，但最後又補了一句：「看在你新立大功的份上，暫時饒了你！」當然，這只是給自己個臺階下，他還是不敢決殺剛立大功的高仙芝的。
唐玄宗時起，有宦官監軍制度。跟隨高仙芝遠征的監軍宦官，叫邊令誠。看到這一情景，有點為高仙芝鳴不平。所以回長安後，向已經龍顏大悅的玄宗報告了來龍去脈，最後說：「高將軍立奇功而憂死，以後誰還會為朝廷所用呢？」
在這樣的背景下，玄宗徵召夫蒙靈察入朝，而把安西節度使一職給了高仙芝。
至於那位王天運將軍有沒有參加高仙芝的遠征我們不得而知。所瞭解的僅僅是：四年後，他戰死於唐朝進攻南詔的戰爭中。
就在王天運死去這年，征服小勃律的高仙芝又開始了一次大冒險。
作為玄宗年間最著名的邊境將領，高仙芝最終是以「貪婪的征服者」的面目出現在史書中的。滅小勃律後的幾年裡，他率唐軍轉戰西域，擒王滅國，聲威遠震。每次高仙芝入朝，都要帶回不少戰利品，而這戰利品不是某國國王，就是某部落的可汗。所以，玄宗每次看到高仙芝時，都緊握其雙手，第一句話是：「辛苦了。」
當時西域有個石國，王室為漢朝月氏人後裔，中亞「昭武九國」之一。當初，一部分月氏人居住於祁連山昭武城，後為匈奴所迫，遷徙於中亞的粟特地區，即今天烏茲別克的撒馬爾罕一帶。後裔在當地建立了康國、石國、安國、米國、曹國、史國等九個國家。這個石國，在一件事上得罪了高仙芝，後者稱其
「無番臣禮」。在高仙芝看來，得罪他就是得罪唐朝，所以即行征討。
大兵壓境後，石國國王主動請降，高仙芝假裝應允，隨後襲其國都，俘國王，掠珍寶，屠其城。在回師路上，又順道征討了突騎施國（西突厥別部），俘其可汗。所以，天寶十年（西元751年）正月，高仙芝入朝獻俘時，一次性交給玄宗以下戰俘：石國國王、突騎施可汗、朅師國王（此前一次遠征中俘獲）和吐蕃的一名大酋長。
對高仙芝在西域的征戰，玄宗有喜有憂。喜的是有此經驗豐富無往不勝的大將，憂的是有人彈劾仙芝興師滅國有自樹其威和假公濟私的嫌疑。比如，對石國和突騎施的攻打。但問題是，玄宗也是個好大喜功的人，因而並沒治罪於仙芝的想法，只是一度想把他跟前面提到的河西節度使安思順對調。但安不想去西域上任，設計謀叫部下強留自己，最後沒調動成。
就在這時，西域又面臨一次新的大戰，想調回高仙芝也不可能了。
當時無論攻擊小勃律，還是征服其他國家，都是唐朝與吐蕃西域爭奪戰的一部分。如果單純地指責高仙芝好揚威異域也是不恰當的。在高仙芝一連串的行動下，到八世紀中期，吐蕃的進攻勢頭顯然已被遏制，在「安史之亂」前他們實際上退出了這場對決。
但就在這時候，一個更龐大更危險的對手來了，這就是大食（阿拉伯帝國）。
高仙芝毀滅石國後，該國王子逃了出去，轉訴於西域各國。此時，以大馬士革為都城的大食帝國崛起，一直在向東方發展，已征服了不少城邦。所以趁此機會，大食聯合西域屬國，欲進攻大唐安西四鎮。高仙芝得知這個訊息後，遂決定主動出擊。
唐朝和大食為當時世界上東西兩大帝國。唐朝的觸角往西伸展，大食的觸角往東擴張，火星撞地球的事遲早要發生。
跟王天運當初伐小勃律一樣，高仙芝也組成了聯軍。這也是唐軍在西域征戰的慣例。此次聯軍中除兩萬唐朝騎、步兵外，還有一萬名來自葛邏祿和拔汗那計程車兵。拔汗那是西域古國，漢朝時稱大宛，以出「汗血寶馬」著稱。葛邏祿則跟突騎施一樣，是西突厥的一支。但該部狡猾無常，天寶初年才降服於唐朝。
天寶十年（西元751年）四月，高仙芝帶著李嗣業、段秀實等大將，率兩萬精銳唐軍又一次從龜茲出發，開始了對大食的遠征。在向西的路上，陸續會合了葛邏祿和拔汗那的人馬。此時，大食帝國的四萬主力軍也在由西向東進行威力搜尋。最高統帥是這個帝國呼羅珊地區（統轄今伊朗、阿富汗和土庫曼的一部分）的總督艾布，實際指揮官是一名叫齊雅德的將軍。
歷史上，大食帝國分白衣大食和黑衣大食兩個王朝。
最初建立的是白衣大食，又稱伍麥葉王朝。後來，強人阿拔斯以呼羅珊地區為基地，發起反對伍麥葉王朝的戰爭，在一年前也就是西元750年春攻陷大馬士革，建立阿拔斯王朝，即黑衣大食。這是一個更加強盛的帝國，當時絲綢之路上的很多王國都已臣服。
高仙芝的三萬聯軍和齊雅德的四萬軍隊，一個由東向西，一個由西向東行進，三個月後也就是七月時遭遇於怛羅斯（現哈薩克的塔拉茲，以前稱江布林）。
這次遭遇是劃時代的。
此時怛羅斯城已被大食軍隊控制。對這個地方，久經陣仗的唐朝安西軍團計程車兵並不陌生。
那是開元二十六年（西元738年），前面提到的突騎施發生內亂，叛軍盤踞兩個地方對抗唐軍，一個地方是我們熟悉的碎葉城（傳說中李白出生的地方，今俄羅斯托克馬克），另一個地方就是怛羅斯。唐軍攻克碎葉城後，時為大將的夫蒙靈察分遣一部兵力長途奔襲怛羅斯，克城擒王。隨後，突騎施在唐朝的支援下，一直跟大食帝國作戰。
當高仙芝的安西軍團抵達怛羅斯時，大食帝國也組建了一支聯軍，除四萬阿拉伯騎兵外，還糾集了六萬屬國的部隊，一共十萬人攔截唐軍。也就是說，在怛羅斯，是一場三萬打十萬的會戰。
在人數上，高仙芝不佔優勢。但他手下的唐軍尤其是作為主力的兩萬漢家子弟，每個人都身經百戰（「漢兵大呼一當百，虜騎相看哭且愁」），他們以騎兵為主，輔以重步兵和弓弩兵。唐騎配備的武器是馬槊與橫刀。橫刀身狹直如劍，長柄，可雙手握，後為日本人所改造，成為日本刀；重步兵使用陌刀，這種刀兩面帶刃、雙手使用的長柄戰刀。陌刀的柄與刃的比例大約是二比三。刀刃的寬窄一如日本刀，但並不彎曲，而如長劍一般直，又稱「斷馬劍」，是專門對付騎兵的。盛唐軍隊在西域征戰，面對游牧民族的騎兵，陌刀發揮了巨大作用。
對陣時，唐軍的戰術是，陌刀兵在最前，後面是弓弩兵，再後面才是騎兵。第一波先是弓弩兵和陌刀兵決殺。第二波，則是雙方騎兵的對沖。此時，高仙芝每每仿效太宗李世民，身先士卒，必單騎衝在最前面，這也是他的軍團在西域無往不勝的原因之一。
在怛羅斯，這樣的場面再次出現：
高仙芝揮刀突擊，身後一左一右，是李嗣業和段秀實。悍將李嗣業最善使陌刀，勇猛到什麼程度呢？「當嗣業刀者，人馬俱碎」。可以想象那血肉橫飛的場景。當初仙芝攻小勃律，在連雲堡一戰，嗣業以一口陌刀殺敵無算，擋者立死。在他們身後，是烏雲一般席捲而來的唐騎。
這場景多少年後依舊令人心神激盪。
在怛羅斯，唐軍和大食軍整整廝殺了五晝夜。
第一天激戰中，精神強悍、勇猛頑強且經驗豐富的唐軍，在力戰之後取得優勢，當日斬殺大食聯軍三千人。冷兵器時代的戰爭，尤其是在廣闊大草原上列陣對決，其殘酷性是後人難以想象的。
怛羅斯，成為八世紀中期的「血肉磨坊」。
對陣到第四天，唐軍已擊滅大食聯軍近兩萬人。當然，他們也付出巨大的代價。因為阿拉伯騎兵亦是當時最強悍的騎兵之一，盾牌之外，人手一把鋒利的大馬士革彎刀。四天下來，唐軍也有六千人戰死。
當兩軍廝殺到第五天，入夜後，一個天不佑唐的訊息傳到高仙芝耳朵裡。
軍中的葛邏祿籍士兵叛變了！數千人從唐軍身後兜殺過來。此時，正面的大食軍隊拿出全部騎兵，在大將齊雅德率領下發起反擊。瞬間，唐軍處於兩面夾擊中。古時作戰，不怕正面強攻，就怕兩面夾擊。因為這對士兵心理的衝擊是巨大的。
大唐安西軍團就是在這樣的背景下，於第五天遭到大食軍隊的翻盤，「士卒死亡略盡，所餘才數千人」。但這並沒有摧毀高仙芝的意志，他想收拾殘部，向大唐屬國借兵再戰，一如唐太宗時代的外交官王玄策降服天竺那樣。
但終為李嗣業所勸阻。
高仙芝帶著殘餘的五六千人馬退回了龜茲。大食軍隊畏於唐軍的勇武，也沒敢乘勝追擊，而是見好就收，至此停止了東進步伐。
在作為正史的新、舊《唐書》中，關於怛羅斯之役的記載非常零星，兩書的撰寫者似乎並不太關心這一戰，認為只是唐朝在西域若干次征戰中的一次而已。但這一戰對世界文明的發展卻產生了巨大影響：該戰中，大食軍隊俘虜了一些唐朝士兵和工匠，造紙術、指南針和火藥由此傳入阿拉伯，隨後又傳到歐洲。世界文明的程式，就這樣偶然地被改寫了。
高仙芝也從怛羅斯帶回來一些物件。比如，一種叫「訶黎勒」的東西。唐人的記載是：「高仙芝伐大食，得訶黎勒，長五六寸。初置抹肚中，便覺腹痛，因快痢十餘行。初謂訶黎勒為祟，因欲棄之，以問大食長老，長老雲：‘此物人帶，一切病消，痢者出惡物耳。’仙芝甚寶惜之，天寶末被誅，遂失所在。」這是一種可以去掉人體惡疾的寶物。
但在玄宗末年，唐朝之疾已無法根治了。
在高仙芝帶著「訶黎勒」和幾千名殘兵憂鬱地回到大唐後，玄宗寬慰有加，徵其入朝，封右羽林大將軍。在長安，高仙芝開始了難得的一段安閒的日子。但四年過後，天寶狂飆驟起，「安史之亂」爆發。玄宗以高仙芝為主將禦敵。在此之前，高仙芝的老部下封常清已與叛軍接戰，但連戰連敗，在退逃途中，於陝州附近遇見高仙芝的人馬，極言安祿山軍勢之不可擋，又言此時潼關缺少兵力，一旦叛軍長途奔襲潼關，長安就危險了，所以建議高仙芝放棄陝州而退保潼關。
這時監軍宦官仍是邊令誠。當初他曾保舉高仙芝，後來高仙芝沒怎麼買賬。因為他厭惡宦官干涉軍事。這一次，邊令誠扮演了落井下石的角色，上讒言，指責仙芝不戰而退，且剋扣給士兵的軍需與賞賜。六神無主的玄宗在震怒中傳旨斬殺高仙芝。
被縛後，面對士兵們，高仙芝說：「我退不假，但引軍至此，為護衛長安，亦無剋扣軍需與賞賜。如果我說的是真的，你們就為我呼冤枉。」營中士兵皆呼：「枉！」但亦被殺。