如今正是將土耳其人驅逐出歐洲的良機，但正如往常一樣，曼努埃爾二世得到了許多模稜兩可的承諾，其中卻沒有任何實質性的幫助。在新蘇丹到達阿德里安堡的時候，一切轉變局勢的時機都喪失了。巴耶濟德的兒子蘇萊曼在蒙古大軍摧枯拉朽的進攻之下得以倖存，他穿過博斯普魯斯海峽，佔領了歐洲的部分行省，同時他的兄弟們在小亞細亞征戰四方。蘇萊曼很巧妙地通過給予威尼斯和熱那亞貿易特權，保證了兩個基督教地區保持中立，然後與拜占庭皇帝取得聯絡，提出了一系列苛刻的條件。自然，曼努埃爾二世立刻便從臣服於敵人的屈辱中得到解脫，色雷斯和薩洛尼卡，以及阿索斯聖山上的修道士王國同時回到了帝國的懷抱；然而最關鍵的是，蘇萊曼同意成為曼努埃爾的臣屬。
西元1403年6月9日，下午的天氣十分溫暖和煦，曼努埃爾二世以勝利者的姿態進軍君士坦丁堡。他曾經作為蘇丹的僕從，抵抗住了一切可能發生的災難。當他走過街道時，受到了人民的熱烈歡迎，喜氣洋洋的教堂鐘聲響徹全城，聖索非亞大教堂舉行了特殊的感謝儀式。儘管蘇萊曼擺出一副曲意逢迎的姿態，但奧斯曼土耳其蘇丹依然在這次交鋒中佔據了優勢。雖然表面上失去榮譽，但他得到了十分寶貴的喘息之機。拜占庭仍然未能改變國力衰弱的整體趨勢，並且最近帝國所獲得的聲望不過是一種虛妄的假象。整個基督教世界竭盡全力將土耳其人驅趕出歐洲大陸，但歐洲一方依然四分五裂，然而奧斯曼帝國做出讓步的意願又給整個歐洲大陸帶來了一種和平安定的幻想。他們說服自己威脅的陰雲已經徹底散去，重新將注意力轉移到了其他地方，留下拜占庭獨自面對不祥的命運。如果曼努埃爾拒絕蘇萊曼的條件，也絕不會給整個帝國帶來任何好處。
奧斯曼帝國進攻趨勢的緩和只持續了很短時間。西元1409年，蘇萊曼的兄弟穆薩入侵併圍困了阿德里安堡。曼努埃爾二世提供了一切力所能及的援助，但僅僅抵抗了很短時間，穆薩便佔據了城市，殺死了蘇萊曼。西元1411年，新的蘇丹已經兵臨君士坦丁堡城下，決心給這個支援錯誤一方的皇帝應有的懲罰，曼努埃爾只能傳信給蘇萊曼和穆薩的另一個兄弟穆罕默德前來推翻穆薩。圍攻的勢頭退卻了，穆薩最終得到和蘇萊曼同樣的下場，被弓弦勒死，但君士坦丁堡再一次淪落為奧斯曼帝國的附屬。
幸運的是，教養良好、精明幹練的新蘇丹很快便對曼努埃爾產生了好感，甚至稱他為「我的父親與領主」，對他表示忠誠，同意維持雙方之間的和平。皇帝利用這段休戰時期加固了帝國的防禦工事，巡視了拜占庭領土全境，並圍繞柯林斯地峽建造了一堵長達六英里的城牆，即希臘語的「六英里城牆」（hexamilion），將伯羅奔尼撒半島徹底隔絕。他與當時的土耳其帝國保持著十分和諧的關係，但曼努埃爾二世也心知肚明，與伊斯蘭世界的停戰狀態並不能保持長久，奧斯曼大軍遲早要再一次兵臨君士坦丁堡。
入侵比皇帝所預期的來得更快。1421年，32歲的穆罕默德突然去世，留下了他性情暴躁、反覆無常的17歲兒子穆拉德二世繼位為蘇丹。這樣的轉折時刻帶來了不可避免的混亂，敵對的僭越者企圖攫取權力，此時君士坦丁堡獲得支援反叛者的良機。曼努埃爾二世如今已經年過七旬，年老力衰，力不從心，他並不願意冒險與奧斯曼帝國最終的勝利者建立敵對關係，因此選擇了袖手旁觀。他的長子約翰八世卻年輕氣盛，信心滿滿，希望採取更加主動的立場，支援僭越者一方扳倒穆拉德二世。最終，身心俱疲的皇帝妥協了，帝國派出人力支援穆拉德的弟弟穆斯塔法，拜占庭到了千鈞一髮的時刻。
曼努埃爾二世曾對此十分猶豫，不願貿然動搖帝國的中立地位。穆斯塔法在加里波利中計，被他的兄弟殺死，隨後穆拉德將憤怒的矛頭轉向了拜占庭。薩洛尼卡遭到圍攻，六英里城牆被破壞，伯羅奔尼撒半島也受到敵方的襲擊。1422年，穆拉德抵達君士坦丁堡城下，要求全城繳械投降。曼努埃爾二世此時已經垂死，但他還是為挽救自己的都城設計了最後的一個計策。他派出使臣與蘇丹的小兒子會面，煽動他趁此良機奪取王位。憤怒的蘇丹無計可施，只能立刻掉頭面對身後的威脅。作為交換條件，皇帝再一次許諾成為土耳其的臣屬，圍攻很快解除，穆拉德率軍前往小亞細亞。曼努埃爾用計成功地避免了帝國滅亡的命運。如今他四面都被土耳其敵人包圍，境況並不比他剛剛加冕為帝的時候改善多少，但他憑藉自己的精妙手腕與聰明才智，最終拯救了君士坦丁堡。曼努埃爾二世得以和平安詳地在他的帝國獲得安息，雖然帝國已經搖搖欲墜。
這種局面並沒有持續太長時間。曼努埃爾二世的長子約翰八世還未來得及加冕為帝，新蘇丹穆拉德二世便決定圍困薩洛尼卡。拜占庭的指揮官走投無路，將整座城市的領導權移交威尼斯，以便求得保護，但西元1430年，威尼斯的執政官認定局勢已經無法挽回，因此選擇平靜地退出戰局，將守衛者的命運交給上天裁奪。不幸的拜占庭人全力堅持到了3月，城牆最終被攻破，土耳其人蜂擁而入，拜占庭再一次面臨被洗劫的厄運。
約翰八世預料到不幸很快便會降臨君士坦丁堡，因此試圖在歐洲尋求支援，他對此充滿自信，認為自己足以完成父輩未能在歐洲完成的使命。他一心認為如今所有國家都不會對土耳其的威脅熟視無睹，出於恐懼，西方也自然應該有所行動。然而，像他的祖父和父親一樣，約翰發現歐洲依然忙於內部鬥爭，而對外在的危機根本渾然不覺。英國和法國如今正因為百年戰爭鬥得不可開交，聖女貞德已經被俘，並於同年被英國人以火刑處死。而在其他任何國家，約翰所獲得的答覆都是如同往常一樣的陳詞濫調。直到東正教會正式歸附羅馬教廷，拜占庭也未曾獲得任何援助。
約翰八世明白拜占庭的人民永遠無法接受這樣的現實，但他如今萬般無奈，只能對教皇發誓他會轉變全國的信仰，皈依天主教。教皇對他並不十分信任，因為他已經無數次聽到過這樣的承諾，但約翰八世下定決心要實現自己的諾言。在14年艱苦的談判和外交斡旋之後，他最終召集了一批東方主教，在佛羅倫薩舉行的公會議上籤署了東西方教會統一協議，正式與天主教合併。教皇立即承諾提供軍事協助，此時匈牙利一方感到馬上又有國家將成為奧斯曼帝國的俎上之肉，馬上同意作為此次十字軍的領導。
然而，簽署協議只不過是表面功夫，要想將協議徹底落實，顯然還需要做出其他的努力。約翰返回都城，發現他的行動已經受到了全國上下的一致譴責，他的皇位已經遭到嚴重動搖。大部分曾經簽署這一協議的人最終都只能公開撤回自己的署名，亞歷山大城、耶路撒冷和安條克的牧首憤怒地拒絕承認統一協議，皇帝的一位兄弟企圖以東正教的名義奪取皇位。
隨著教會不可避免地陷入分裂，民眾爆發激烈抗議，所有人的命運如今都寄託在了十字軍一方。十字軍由匈牙利國王拉斯洛率領，傑出的特蘭西瓦尼亞將領亞諾什·匈雅提帶兵，於1443年出發，大舉進軍保加利亞，並且在幾個月內就征服了整個國家。穆拉德二世對基督教敵人的聯合進攻感到十分震驚，他提出如果十字軍撤兵，將允諾雙方十年的休戰期。軍中的塞爾維亞分遣隊接受了這個條件，返回自己的國家，但剩餘人為教皇的動員所鼓舞，繼續前進至黑海沿岸。在小城市瓦爾納，他們發現憤怒的蘇丹正率領三倍於己方的大軍嚴陣以待。土耳其人在十字軍最初的攻勢下潰敗，但在試圖俘虜逃走的穆拉德時，災難降臨了，國王拉斯洛不幸戰死。十字軍瞬間陷入了恐慌，在幾小時之內，基督教軍隊便幾乎全軍覆沒。
匈牙利攝政王亞諾什·匈雅提重新整頓軍隊，令土耳其蘇丹在接下來的幾年中都疲於奔命，然而到了1448年，他的軍隊徹底被擊垮了。約翰八世從君士坦丁堡眺望著這一切，心中痛悔不已，他曾經將全部希望都寄託在來自西方的協助上，但如今西方的力量已經徹底崩潰了。帝國上下因為他簽訂的協議而民怨沸騰，導致他自己的皇權力量大幅削弱，在分離教會的問題上也未有建樹。如今約翰八世遭到近乎滅頂的打擊，陷入了崩潰絕望中，他感到了死亡的降臨，但最終的屈辱還未到來。隨著蘇丹的迴歸，皇帝被迫前來會見穆拉德二世，並且祝賀他的勝利，而奧斯曼帝國的勝利最終決定了君士坦丁堡的命運。11年之後，約翰八世的人生走到了盡頭。
他也曾提出阻止通姦行為的方法，迫使那些有罪的女性像妓女一樣遭人唾棄（但卻沒有針對涉及通姦的男性的懲罰），他提出那些被指控強姦的男人應該被火刑處死。
作為穆斯林，蒙古領主不希望沾染穆罕默德繼承人的鮮血，因此他將俘虜的哈里發捆綁在一張地毯裡捲起來，然後讓馬匹將他踐踏至死。入侵者隨即在此落腳，並將城市徹底洗劫。根據傳聞，規模宏大的圖書館中的諸多書籍被投入了底格里斯河，因此河水被用來書寫的墨水徹底染黑，六個月之後墨色才完全消失。這個故事顯然有誇張之嫌，但巴格達從此再未恢復曾經的繁榮。
窮人階級通常在這一點上對富裕階級展開抨擊。通過在當時社會十分少見的政策——貧富間的跨階級通婚（這項政策招致諸多非議），有人認為這樣便能消滅貧困，形成共享財富的烏托邦社會。
然而這一次十分諷刺的是，加冕所使用的是偽造的玻璃皇冠，因為約翰陷入赤貧的前任顯然將真品帶到了威尼斯。
在歐洲，黑死病正如它可怕的名字一樣，帶走了大約三分之一人口的生命，但奧斯曼帝國因為遠離人口密集的大城市，很大程度上得以倖免。
羅傑·克勞利，《1453》（紐約：亥伯龍出版社，2005）。
對後人而言十分幸運的是，關於自己遊歷拜占庭失去的心臟地帶的旅途，皇帝留下了大量生動的記載。
一些同時代的記載表明，蒙古可汗對巴耶濟德表現出了應有的尊敬態度——或者至少沒有做出把對方關進籠子這樣侮辱性的行為——也有人大肆描寫蘇丹所受到的屈辱，對所有細節都不遺餘力地詳盡描寫。無論如何，「跛子」帖木兒並沒有過分利用奧斯曼帝國，對他們的蘇丹加以辱罵虐待不過因為他本性如此罷了。
可以理解，自己的國家長年遭受伊斯蘭大軍的進犯，曼努埃爾二世十分厭惡用刀劍武力解決一切問題。作為一位著述頗豐的作家，他曾經著有《與波斯人的26次對話》，這本書記錄了他與穆斯林對手所進行的論戰。2006年，教皇本篤十六世曾經引用這部書中的文字，聲稱有信仰之人絕不容許暴力。諷刺的是，這次演說成了中東地區爭端的導火索，並導致眾多教堂遭到毀壞，以及無數人流血犧牲。